Baitul Maqdis

Andrew dan pasukan tenteranya belayar pada 23 Ogos 1217 di Spalato. Mereka mendarat pada 9 Oktober di Cyprus. Dari situ mereka belayar ke Acre dan menyertai John dari Brienne, pemerintah Kerajaan Jerusalem, Hugh I dari Cyprus, dan Putera Bohemund IV dari Antioch untuk menentang Dinasti Ayyubiyah di Syria.

Di Baitul Maqdis, tembok-tembok dan kubu-kubu telah dimusnahkan supaya orang Kristian tidak dapat menggunakannya untuk mempertahankan bandar tersebut sekiranya mereka dapat mengambil alih bandar tersebut. Orang Islam lari meninggalkan bandar tersebut kerana bimbang akan berulang kembali penumpahan darah semasa Perang Salib Pertama pada tahun 1099.

Pasukan tentera Andrew yang lengkap berkuda telah menewaskan Sultan Al-Adil I di Bethsaida di atas Sungai Jordan pada 10 November. Pasukan tentera orang Islam berundur ke benteng-benteng pertahanan dan bandar-bandar mereka. Ali-ali dan manjanik tidak sampai pada waktunya, jadi serangannya ke atas kubu-kubu di Lubnan dan di atas Gunung Tabor tidak membuahkan hasil. Sesudah itu, Andrew menghabiskan masanya dengan mengumpulkan barang-barang yang didakwa sebagai relik.

Andrew dan pasukan tenteranya bertolak ke Hungary pada Februari 1218, dan Bohemund serta Hugh juga pulang ke negara masing-masing.

Perikatan dengan Kesultanan Rum

Kemudian pada tahun 1218 Oliver dari Cologne tiba dengan satu pasukan tentera Jerman yang baru dan Count Belanda William I tiba dengan satu ketumbukan tentera campuran yang terdiri daripada askar-askar Belanda, Flemish dan Frisia. Mereka berbincang dengan Leopold dan John mengenai serangan ke atas Damietta di Mesir. Untuk mencapai matlamat ini, mereka bersekutu dengan Keykavus I, Sultan Rûm yang berbangsa Seljuk di Anatolia yang telah menyerang kerajaan Ayyubiyah di Syria sebagai satu cubaan untuk membebaskan Tentera Salib daripada berperang di dua barisan depan.

Mesir

Pada bulan Jun tahun 1218, tentera salib memulakan Pengepungan Damietta dan di sebalik tentangan daripada Sultan Al-Adil yang tidak bersedia itu, menara yang terletak di luar bandar tersebut telah ditawan mereka pada 25 Ogos. Mereka tidak berjaya menawan Damietta itu sendiri, dan dalam bulan-bulan berikutnya wabak penyakit telah meragut banyak nyawa tentera salib termasuklah Robert dari Courcon. Al-Adil juga mangkat dan digantikan oleh Al-Kamil. Sementara itu, Honorius III menghantar Pelagius dari Albano untuk memimpin perang salib tersebut pada tahun 1219. Al-Kamil cuba merundingkan perdamaian dengan tentera salib. Beliau menawarkan Damietta sebagai ganti Baitul Maqdis, namun Pelagius menolak tawaran tersebut. Setelah mendengar tentang perkara ini, Count William I dari Belanda meninggalkan perang salib itu dan belayar pulang ke negara asal. Pada bulan Ogos atau September, Francis dari Assisi tiba di kem tentera salib dan menyeberang untuk berkhutbah kepada al-Kamil. Pada November, tentera salib berjaya melemahkan pasukan tentera sultan dan akhirnya berjaya menakluki bandar pelabuhan tersebut.

Dalam sekelip mata, pihak-pihak berkuasa Pope dan sekular berebut untuk menguasai bandar tersebut, dengan John dari Brienne mendakwa bandar tersebut adalah miliknya dalam tahun 1220. Pelagius tidak dapat menerima dakwaan ini dan John kemudiannya pulang ke Acre pada tahun tersebut. Pelagius berharap agar Frederick II dapat tiba dengan satu pasukan tentera baru, tetapi dia tidak berbuat demikian; sebaliknya, selepas setahun tidak aktif di Syria dan Mesir, John of Brienne kembali dan tentera salib mara ke selatan ke arah Kaherah pada bulan Julai 1221.

Pada ketika ini, al-Kamil sudah mampu bersekutu dengan kerajaan-kerajaan Ayyubiah di Syria yang telah menewaskan Keykavus I. Tentera salib yang sedang mara ke Kaherah dilanda bencana; Sungai Nil telah banjir terlebih dahulu daripada mereka lalu menghalang kemaraan tentera salib. Sebatang terusan kering yang sebelumnya dilalui tentera salib juga dipenuhi air justeru menyekat mereka daripada berundur. Dalam keadaan bekalan yang semakin susut, mereka terpaksa mula berundur, berkesudahan dengan serangan kilat pada waktu malam oleh al-Kamil yang mengakibatkan kehilangan sejumlah besar nyawa tentera salib dan akhirnya penyerahan diri pasukan tentera tersebut di bawah Pelagius.